科研 | CELL子刊：脑损伤早产儿肠道-细菌群-免疫-脑轴发育异常

cSO2在NIRS精确测量此后与平原则上表格达式差不多+/- 10 cSO2的时长积分 (VAR-cSO2)。我们检视到，在中风引致小小脑损害的产妇的晚期成熟阶段阶段（妊娠后 4 周），cSO2的震荡太大下降（t 鉴定；p= 0.025；示意图 1E）。

此外，我们分析报告了aEEG和NIRS接收机在每个时长点对中但会枢神经系统相片结果的预期商业价表格达式。我们发现，尽管平原则上cSO2对检查肝硬化无法预期意义，但VAR-cSO2在妊娠后4周具备一定的预期能力（曲线下总面积[AUC]=0.70）。BS 素质在妊娠后 2 周最具预期性 (AUC = 0.80)，通过紧密结合BS和VAR-cSO2(BS/100×VAR-cSO2)，预期商业价表格达式在妊娠后周 AUC = 0.79 并下降至 AUC = 0.74妊娠后2 周和4周（示意图 1F和1G）。

因此，我们得不止结论，中但会枢神经系统相片学结果稍早神经节和光成熟阶段的延时开始。妊娠后共约2至4周，中但会枢神经系统生理反应退化的短暂抑制和颅氢相对于于的不有利于性下降，可预期足同月等效成年的PWMI，并或许在其解剖学中但会起关键性作用。

示意图1. 常有和不常有引致肝硬化的亦然产妇的中但会枢神经系统特异性学退化，黄色指不止成年尽量的胳膊磁共振成像（cMRI）结果或轻度肝硬化（BI）。白色指不止引致的BI。（A） 研究者外观设计的示意示意图。实心记号指不止妊娠后第3天、第7天、第28天、32周胎龄和足同月等效成年的采血时长点。虚线指不止泥土取十分相似和中但会枢神经系统特异性学分析报告的时长点（第3天、第7天和第14天，然后每两周取十分相似一次，直到不止院）。（B） IVH>2（右下）和PVL（右）足同月等效成年时的纪念性cMRI示意图像。 （C） 中风和不中风引致BI的产妇的Kidokoro评级比起。（D） aEEG时代背景模式的比起（1）月内阻抗（CV），（2）不月内阻抗（DV），（3）不止现所致抑制（BS）。（E） 有BI和无BI产妇的胳膊氢供应当（VAR-cSO2）变异性比起（偏离总NIRS精确测量平原则上表格达式10%以上的积分）。（F） 不受试者系统设计不同之处（ROC）曲线看不止妊娠后4周胳膊氢震荡（VAR-cSO2）的预期商业价表格达式，以及妊娠后2周肝硬化的BS不同之处。(G) formula_时长点中但会枢神经系统特异性学表格达式曲线下总面积 (AUC) 积分的归纳。红色交错覆盖范围从墨浅绿色（低 AUC 积分）到深黄色（高 AUC 积分）。箱长子线示意图看不止第三组中但会位数和四分位距。平直线由连续性推估的散点示意图平直 (LOESS) 造成了，并请示中但会枢神经系统特异性学发展的急遽。除此以外都有p 表格达式：∗p < 0.05，∗∗p < 0.01，∗∗∗p < 0.001。

表格1. 不受试者表格头人口总数分析方法有。

IUGR，宫内土壤不受限；pPROM，怀孕胎膜早破；CSI，临床疑似上皮细胞；EOS，早发性小脑出血；LOS，迟发性小脑出血；BPD，支气管胃退化不良；NEC，坏死性小大肠结大肠炎；ROP，产妇上皮病因；PDA，持久性动脉导管。十分相似本指不止为平原则上表格达式 ± SD 或比例 (%)。

2.肝硬化男婴表格现不止；也炎性亦然化T细胞内自由基

尽管T细胞内是消化系统凝微生物第三组与大小脑间的关键性建立联系，但对其晚期个体退化及其与亦然产妇围产期肝硬化的关系仍知之甚少。为了研究者与围产期肝硬化无关的T细胞内动力学的时长变异，我们通过荧光激活细胞内分选（FACS）对40名亦然产妇5个时长点的体内比对中但会的T细胞内亚一第三组及其具体来说的细胞内因长子自由基进行时了研究者。其中但会，4名产妇生还，26名产妇看不止成年有限或非常少轻度肝硬化，10名产妇被诊疗为引病致癌性理性肝硬化。细胞内因长子自由基的主坐标轴分析方法有（PCoA）看不止了3个各不相同的比对簇：一个晚期一个人簇（细胞内簇1；妊娠后平原则上年数：17）和两个晚期时长点的簇（细胞内簇2和3；妊娠后平原则上年数：分作30和35）（示意图2A）。细胞内簇2在中风肝硬化的产妇比对中但会富集（细胞内簇2为38%，细胞内簇3为10%）。表格达式得注意的是，与细胞内簇3相比，细胞内簇2在足同月等效成年时的Kidokoro评级以及紧密结合VAR-cSO2的BS评级（BS/100×VAR-cSO2）格外高（Wilcoxon；p分作0.035和0.0088）。血小板内细胞因长子4、6和8（血小板内细胞因长子4、血小板内细胞因长子6和血小板内细胞因长子8）、毛细血管内皮土壤因长子A（VEGF-A）和血小板相异土壤因长子BB（PDGF-BB）的素质与检视到的PCoA差异性太大无关，VEGF-A马达细胞内簇2的构成，其他细胞内因长子与细胞内簇3无关。此外，我们还建立了腺体细胞内因长子和趋化因长子的无关网络服务，以了解到其隐含中但会的连接性。最表格达式得注意的是，我们发现，与引致肝硬化的产妇相比，从无法引致肝硬化的产妇的比对中但会造成了的网络服务看不止不止PDGF-BB相当核心的作用，后者的网络服务主要相对集中但会在血小板内细胞因长子 17a（IL-17a）（示意图S2A-S2C）。此外，通过用到细胞内因长子素质的地形十分相似本分析方法有，我们检视到产妇不止生后1个同月的退化关键点实际上差异性，这种差异性在足同月时趋近相反（示意图S2D）。

在比起有肝硬化和无肝硬化产妇的细胞内因长子隐含时，我们检视到有肝硬化产妇的外周血T细胞内在妊娠后3天（Wilcoxon；p=0.048）和妊娠后7天（Wilcoxon；p=0.034）的IL-17a和VEGF-A的生成下降，同时常有血小板内细胞因长子22（IL-22）的下降妊娠后7天（Wilcoxon；p=0.044；示意图2B）。尽管这些差异性在妊娠后28天遗忘，但妊娠后28天肝硬化产妇的比对看不止中但会枢神经系统人身安全剂小脑源性中但会枢神经系统营养因长子（BDNF）（Wilcoxon；p=0.012）和PDGF-BB（Wilcoxon；p=0.026）的造成了减少（示意图2B）。这些十分相似本暗示，不止生后晚期通过IL-17a的；也炎性T细胞内亦然化是后者所致多十分相似化的基础，在此此后，VEGF-a自由基生理反应是肝硬化复发系统的关键。示意图S2G中但会看不止了定量的其他细胞内因长子和趋化因长子，但在有肝硬化和无肝硬化的产妇间未有看不止不止太大差异性。

然后，我们通过FACS分析方法有来自大致相同比对的可调性T细胞内、发挥作用T细胞内、细胞内致癌性T细胞内和γδT细胞内（示意图2D-2J）。发挥作用T细胞内（TH:CD4+/CD3+）是最丰沛的CD3+免疫细胞内，其次是细胞内致癌性T细胞内（TH:CD8+/CD3+）、可调性T细胞内（Treg:CD25+FoxP3+/CD3+CD4+）和γδT细胞内（γδPAN/CD3+）（示意图2E）。肝硬化产妇不止生1周后T细胞内素质下降（Wilcoxon；p=0.039；示意图2D），这与CD3+人一第三组中但会γδT细胞内素质下降相对于应当（Wilcoxon；p=0.027；示意图2F）。大多数γδT细胞内以双阳性（DN；CD8和CD4）T细胞内形式实际上。不止生后之后，共约整个DN T细胞内一第三组中但会60%的细胞内隐含小党γδT细胞内标记物。不止生后1个同月，DN PAN-γδT细胞内的相对于使用量下降，且在肝硬化产妇中但会引人注意增多（Wilcoxon；p=0.031；示意图2G）。此外，中风引致肝硬化的产妇在32周纠正GA时的重构CD8+T细胞内较少（Wilcoxon；p=0.031；示意图2H），在足同月等效成年时的不有利于性CD4+T细胞内较多（Wilcoxon；p=0.014；示意图2I）。尽管无法统计分析方法有学意义，但我们检视到不止生后之后肝硬化产妇中但会迁到刺激CCR6+T可调细胞内使用量下降（示意图2J）。示意图 S2H 中但会看不止了额外的 T细胞内不肽，这些不肽被定量但在有肝硬化和无法肝硬化的产妇间无法看不止不止太大差异性。

紧接著，我们试示意图通过无关分析方法有了解到VEGF-A、血小板内细胞因长子、中但会枢神经系统人身安全剂PDGF-BB和BDNF与各不相同T细胞内一第三组的相互作用（示意图2K）。给不止的表格达式比如说所有精确测量的细胞内因长子和T细胞内的无关性分析方法有中但会提取的。发挥作用T细胞内在所有时长点原则上与细胞内致癌性T细胞内呈负无关，在妊娠后3天和28天以及32周GA时与γδT细胞内呈负无关。妊娠后3天，VEGF-A与中但会枢神经系统人身安全剂PDGF-BB和BDNF呈负无关。妊娠后7天，发挥作用T细胞内与IL-10和IL-22呈负无关，而可调性T细胞内与IL-1beta和IL-17a呈负无关。然而，γδT细胞内与IL-8和PDGF-BB等距无关。在妊娠后28天，VEGF-A与γδT细胞内的下降等距无关，但与T可调细胞内呈负无关。这种正无关性在直至的时长点遗忘，而与T可调细胞内的负无关性持续实际上。此外，我们通过众所周知无关分析方法有（CCA）分析报告了足同月成年时细胞内因长子和趋化因长子腺体素质，以及通过cMRI分析报告的Kidokoro评级和机械性构成评级对formula_T细胞内一第三组方差的影响。我们发现，在所有比对中但会，可调性T细胞内、发挥作用T细胞内、细胞内致癌性T细胞内和γδT细胞内的第三组合而成不受IL-17a（p表格达式：0.004）、IL-12P40（p表格达式：0.004）、PDGF-BB（p表格达式：0.002）和IL-4（p表格达式：0.028）的隐含以及足同月龄时的小脑机械性构成（p表格达式：0.028）的太大影响，所有常量的综合解释力R2=0.26（示意图S2E）。

我们得不止结论，妊娠后 7 天开始 γδT细胞内的下降或许与 PWMI 的复发系统有关。这种初始亦然化起初与 IL-8、IL-17a、VEGF-A 和 PDGF-BB 的腺体无关。随后，VEGF-A 和 γδ T细胞内间的密切关系持续实际上，而中但会枢神经系统人身安全剂 PDGF-BB 和 BDNF 的进一步腺体在中风引致肝硬化的产妇中但会不受到抑制。

示意图2.就其引致肝硬化的亦然产妇的T细胞内个体退化。（A） 主坐标轴分析方法有（PCoA）-分离的细胞内因长子和趋化因长子第三组合而成的双批次。轮廓评级考虑到了3个主要的细胞内簇（由各不相同的记号指不止）。记号的红色（黄色到黄色）由妊娠后的年数要求，产妇成年越多，记号越暗。记号的微小由Kidokoro评级考虑到，该评级通过cMRI在足同月等效成年分析报告，评级越高，记号越多。太大无关（p<0.05）的细胞内因长子/趋化因长子绘制为记号。此外，PCoA旁边的方框示意图看不止了不止现所致抑制和颅氢合变异（BS/100×VAR-cSO2）的第三组合表格达式覆盖范围，以及各个细胞内簇（细胞内簇1，CC1；细胞内簇2，CC2；细胞内簇3，CC3）的Kidokoro评级覆盖范围。（B） 有（白色）和无（黄色）引致BI的产妇的血细胞内因长子/趋化因长子溶解度（气喘3天，d3；气喘7天，d7；气喘28天，d28；孕32周，w32；足同月等效成年=足同月）。（C） 说明FACS分析方法有选通策略的纪念性示意图像。各不相同红色的门标记各个细胞内一第三组的选通。品白色，无目标；黄色，发挥作用T细胞内；橙色，细胞内致癌性T细胞内；浅绿色，T可调细胞内；粉白色，γδT细胞内。对于（D）和（F–J）中但会的方框示意图，深色指不止中风引致小脑缺血的产妇的十分相似本，浅色指不止无法引致小脑缺血的产妇的十分相似本。（D） 就医此后CD3+细胞内的比例。（E） 可调性T细胞内（浅绿色）、发挥作用T细胞内（黄色）、γδT细胞内（粉白色）和细胞内致癌性T细胞内（橙色）的相对于原产。（F–I）方框示意图看不止在就医此后相对于于formula_父母一第三组体的T细胞内不肽隐含。（J） 方框示意图看不止CCR6+/T可调细胞内的隐含，并添加由连续性推估散点示意图平直（黄土）造成了的平直线，以请示发展急遽。（K） Spearman无关分析方法有，以了解到T细胞内一第三组与选定隔离的细胞内因长子/趋化因长子在各自时长点间的关连性（p<0.001）。白色指不止正无关，黄色指不止负无关。方框示意图看不止第三组中但会位数和四分位数覆盖范围。除此以外指不止p表格达式：∗p<0.05，∗∗p<0.01，∗∗∗p<0.001。

3.于其霉菌过度土壤与肝硬化有关

凝微生物一第三组是特异性耐不受的关键性参与者，因为凝微生物防原的性质和使用量要求免疫细胞内自由基。我们引入16S rRNADNA靶向的qPCR和16S rRNADNA扩增长子测序来定量泥土比对中但会的总细霉菌负乘载，并对一第三组落第三组合而成进行时定量凝微生物第三组分析方法有。我们检视到，随着时长的推移，细霉菌负乘载下降，在妊娠后2周趋近有利于，超出共约每公斤泥土109个细胞内（示意图3A）。妊娠后6周，肝硬化病因的细霉菌乘载略高（Wilcoxon；p=0.03），但除此之外，定植动力学与无肝硬化病因非常相似。总体而言，消化系统凝微生物一第三组主要由10个丰沛且普遍实际上的旧称（双歧杆霉菌、消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌、大肠球霉菌、乳杆霉菌、葡萄球霉菌、链球霉菌、于其霉菌、Clostridium sensu stricto 1、韦荣氏球霉菌和Finegoldia）第三组合而成，发生在非常少20%的比对中但会，非常少有105个细胞内的丰度，并共同构成所有16S rRNA扩增长子序列变体（ASV；示意图S3A）的75%。我们检视到严格厌氢核心霉菌 (Clostridia，Finegoldia和韦荣氏球霉菌）在气喘晚期很少不止现，在中期大量下降（示意图3B；Pearson无关，R分作0.53、0.62和0.48，p<0.001；示意图S3C）。令人惊讶的是，气喘4周，于其氏霉菌的使用量平原则上下降了1.7倍（Wilcoxon；p=0.0049），但在引致肝硬化的产妇中但会，气喘之后，于其氏霉菌的使用量减少了（Wilcoxon；p=0.0066；示意图3B）。与这一检视结果相反，胃炎于其霉菌ASV_c07_vnh_xuf与引致肝硬化间实际上太大的统计分析方法有学关连性（edgeR差异性丰度鉴定；p=0.0467）。该霉菌株比如说1名中风引致肝硬化的产妇泥土中但会分离不止来的，其DNA第三组具备几种潜在的毒力因长子以及使其只能在发炎的消化系统内定植的DNA，仅限于微生物膜构成潜能、一系列防生素防性DNA、锻清扫锻载体以及异化硝水还原为铵的DNA（表格S2和S3）。此外，我们检视到引致肝硬化的产妇在妊娠后6周双歧杆霉菌和不止院以后之后芬戈尔德霉菌的使用量下降（Wilcoxon；p分作0.0455和0.033）。然而，无引致肝硬化的产妇在妊娠后3天大肠球霉菌、消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌和链球霉菌（Wilcoxon；分作p=0.0083、0.028和0.045）素质下降，妊娠后2周大肠球霉菌使用量下降（Wilcoxon；p=0.0065；示意图3B）。

为了格外好地了解凝微生物第三组的第三出厂和动力学，我们用到T原产随机邻域嵌入（tSNE）来识别各不相同的凝微生物第三组全然。该分析方法有了解到了三个主要的凝微生物一第三组，可进一步分作为八个长子一第三组，由轮廓评级聚类优化考虑到（示意图3C、3D和S3D）。总体而言，一个大具备各不相同的细霉菌负乘载（重复精确测量方差分析方法有；p<0.001），一个大C与一个大A和B相比负乘载下降（tukey事后鉴定；分别p=0.0017和0.0003）。一个大A分为三个长子一个大，一个大B分为四个长子一个大，而一个大C无法构成长子一个大。此外，韦荣氏球霉菌旧称、于其霉菌、消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌和双歧杆霉菌旧称在一个大内的丰度实际上差异性（重复精确测量方差分析方法有；p=0.002、<0.001、<0.001和0.001）。此外，与A第三组相比，C第三组中但会的维洛内拉霉菌下降（tukey事后鉴定；p=0.0012），与A第三组和B第三组相比，C第三组中但会的于其霉菌下降（tukey事后鉴定；p=0.0012）≤ 0.001），A一第三组中但会的消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌高于B一第三组（tukey事后鉴定；p<0.001），C一第三组中但会的双歧杆霉菌高于A一第三组和B一第三组（tukey事后鉴定；p分作0.036和<0.001；示意图3E）。

紧接著，我们用到这些长子簇来检查和凝微生物第三组动力学，并考虑到凝微生物第三组是否经历了可请示考虑到性演进的不同之处关键点（示意图3F）。我们检视到，在一个人的最初12月内，一个大的频率有一种急遽，随着A2和B1患病率的下降，晚期一个人一个大A1和B2迅速变得不那么突不止。在稍后的时长点，一个大B4也变得格外时有这十分相似一来检查到。簇A2和簇C具备最高的有利于性，即凝微生物第三组在随后的时长点停留在同一簇中但会的随机性最高。在C一第三组中但会，于其霉菌是无论如何优势旧称，而在A2一第三组中但会，消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌相当丰沛。由于在C第三组中但会未有检视到卫生产妇的泥土比对，我们得不止结论，于其霉菌在消化系统中但会的无论如何优势和过度土壤或许是马达与中但会枢神经系统解剖学无关的独特且非常有利于的凝微生物第三组第三出厂的关键。

此外，妊娠作法和大量用到防生素被看来是所致凝微生物演进的潜在马达因素，尽管我们检视到中风和未有中风引致肝硬化的产妇在就医此后用到防生素的时长无法差异性，引致肝硬化与大自然妊娠有太大无关性（表格1）。然而，防生素给解毒的时长段和给解毒作法与分类为C一第三组凝微生物一第三组的每位病因比对比例原则上无太大无关性（卡方鉴定，p=0.792和0.723）。这暗示，大自然妊娠对病理性大小脑退化具备多种不同可能性，但并不意味着随后但会发展成簇圆锥形C十分相似凝微生物一第三组。

示意图3.亦然产妇的凝微生物第三组一第三组及其与肝硬化对应当的多十分相似性。（A）随着时长的推移，每公斤泥土的细霉菌细胞内总数。（B）中风（白色）和未有中风（黄色）引致BI的产妇中但会最丰沛细霉菌旧称的无论如何丰度。（C）通过无论如何丰度和16S rRNA拷贝数扫描的所有16S rRNADNA扩增同月号的T原产随机女主人嵌入（tSNE）排序。层次聚类（Ward方法有）考虑到了3个主要聚类（浅绿色、橙色和黄色）和8个长子聚类（记号）。（D）看不止长子簇在整个时长内的比例原产的总面积示意图。（E）各主要一个大中但会细霉菌旧称的无论如何丰度。（F）网络服务说明了亦然产妇凝微生物第三组演进的关键点。圆心对应当于tSNE长子簇。圆心微小指不止非常少一次采十分相似时在长子一第三组中但会发现的病因使用量。记号指不止簇间的过渡到，记号的薄度和阴影指不止过渡到的或许性。递归记号指不止同一簇内月内观测的比例。饼示意图看不止了被诊疗为卫生（黄色，依赖于表格1中但会列不止的任何诊疗）、引致BI（白色）或其他营养不良（其他DMG，见表格1；赭石色）的病因在各个一个大中但会的原产情况。长子簇根据簇中但会比对的平原则上病因成年排列，从最年轻（右下）到最年轻（右）。圆心旁边的方框示意图看不止了无关长子簇中但会于其霉菌（亮浅绿色）和消化道杆霉菌三木霉菌（深黄色）的无论如何丰度。方框示意图看不止第三组中但会位数和四分位数覆盖范围。平直线来自连续性推估的散点示意图平直（LOESS），并请示凝微生物一第三组的发展急遽。除此以外指不止p表格达式：∗p<0.05，∗∗p<0.01，∗∗∗p<0.001。

4.消化道营养可增进消化系统酿造，但不用压制细霉菌负载

虽然卫生的志消化系统被看来是一个太大持续性上缺氢的圆锥形况，但据报道产妇的胃消化系统外有毒，因此在气喘退化反复中但会必原则上须过渡到到缺氢全然。在依赖于末端和光长子不肽（如氢）的情况下，细霉菌必原则上须通过反应物素质的磷化赢取能量，而在消化系统中但会，这有时候是通过将膳食或体内相异化合物酿造成短链葡萄糖（SCFAs）来意味着的，短链葡萄糖可作为中但会枢神经系统系统和特异性系统接收机分长子。虽然消化系统凝微生物一第三组的主要营养缺少很或许来自消化道营养，但我们检视到，细霉菌负载与消化道营养量不电磁，在消化道营养量之以后数周，细霉菌负载趋近有利于（示意图3A和4A）。这或许是由于实际上比如说细胞内，如胎灶、粘蛋白或气喘大肠细胞内脱落。相反，胆汁、母体防体和锻等比如说有时候胺基等分长子可引入土壤管制不有利于性。

在特定取十分相似时长点，我们未有检视到中风和未有中风引致肝硬化的产妇在泥土中但会精确测量的醋水、苯甲水、二氯水、乳水和硫水含量总体的统计分析方法有太大差异性（示意图4B）。总的来说，SCFA的产量在妊娠后共约50天超出峰表格达式，与细霉菌负载各不相同，SCFA的造成了似乎不受消化道营养量的影响（示意图4C）醋和乳可以通过需氢代谢物或厌氢代谢物造成了，但当细霉菌从需氢代谢物变革为厌氢代谢物时，细霉菌但会将氢化为酰甘氨A和硫，而不是酰甘氨A、CO2和NADH。有趣的是，我们检视到妊娠后1个同月硫水的累积量最高。随后二氯水和苯甲水迅速下降，这暗示厌氢酿造活性随时长迅速下降。专性厌氢类一第三组的下降反映了这种向缺氢的变革（示意图3B和4B）。因此，我们收集了妊娠以后和妊娠后28天的比对，以了解到氢影响和缺氢产妇消化系统的不同之处。妊娠后28天，严格梭圆锥形芽胞杆霉菌1与苯甲水的造成了等距无关，韦荣氏球霉菌旧称与乙水和二氯水等距无关（Pearson无关性；R分作0.5、0.3和0.4，p<0.001；示意图4E），与其通过酿造生产乙水和二氯水的能力相反。然而，由于我们在气喘晚期检查到少量苯甲和二氯水，我们得不止结论，尽管不止生后晚期有氢代谢物或许占主导地位，但酿造或许平行实际上，或许实际上于厌氢凝生态位。为了测试晚期或晚期酿造反复是否对肝硬化有影响，我们分析报告了SCFA与引致肝硬化的无关性。因此，我们计算了妊娠以后和妊娠后28天比对库中但会每位病因的平原则上表格达式（示意图4F和4G）。我们发现，在晚期时长点，肝硬化病因的苯甲素质太大下降，二氯素质略凝下降（Wilcoxon；p分作0.005和0.068），但在直至的时长点无法太大差异性，暗示晚期向消化系统缺氢过渡到或许与肝硬化有关。

示意图4.亦然产妇泥土中但会的SCFAs。（A）对于中风（白色）和未有中风引致BI（黄色）的产妇，随时长进行时消化道喂养。（B）中风（白色）和不中风（黄色）引致BI的产妇就医此后，nmol g-1泥土中但会的泥土SCFA。（C） 加权等高线示意图看不止SCFA与消化道喂养比例和气喘年数的无关性。红色越亮指不止SCFA溶解度越高。（D–F）（D）生后28天之以后和（E）生后28点将或最后，细霉菌旧称丰度与SCFA素质[nmol]的Pearson无关性热示意图；生后28天之以后（d28）时，肝硬化（白色）产妇和无肝硬化（黄色）产妇的SCFA溶解度。（G） 在妊娠后28天（d28）有（白色）和无法引致BI（黄色）的产妇间，总酿造量的差异性以单晶/碳（nM/C）为单位精确测量。五边形指不止第三组中但会表格达式，标准差条指不止标准偏差。较薄的构图来自（LOESS），暗示凝微生物一第三组落的发展急遽。除此以外都有p表格达式：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

5.消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴的微生物遥相呼应预期PWMI

为了在我们的十分相似本相对集中但会考虑到可靠的肝硬化微生物遥相呼应，我们对凝微生物第三组、代谢物第三组、临床、特异性学和中但会枢神经系统特异性学十分相似本进行时了综合分析方法有。小小脑损害的最强者指标是于其霉菌素质下降、外周血C自由基蛋白（CRP）、特异性T细胞内一第三组（不有利于性无意识T细胞内TH:Tem CD4+/CD4+、CCR6+T细胞内不肽和γδT细胞内），以及几种细胞内因长子和趋化因长子（IL-2、LAG-3、VEGF-A、IL-1β和IL-17a）的T细胞内生成下降（示意图5A）。紧接著，我们分析报告了各不相某种程度本类型间的无关性（示意图5B）。我们检视到于其氏霉菌素质与γδT细胞内、VEGF-A腺体、CD4+T不有利于性无意识细胞内和CCR6+T可调细胞内的无关性。同时，于其氏霉菌素质与许多其他细胞内因长子/趋化因长子的腺体呈负无关，仅限于中但会枢神经系统人身安全剂PDGF-BB和BDNF。

总之，我们已经考虑到了一些提示消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴退化所致的不同之处。中风引致肝硬化的产妇表格现不止；也炎性T细胞内亦然化，其表格现为外周血中但会γδT细胞内的扩展到，并在妊娠后之后由下降的IL-17a和VEGF-a腺体马达。随后，这些产妇的中但会枢神经系统特异性学成熟阶段开始延时，其不同之处是皮层和光位不受到抑制，胳膊氢相对于于下降不有利于性，以及中但会枢神经系统人身安全剂PDGF-BB和BDNF腺体极低。消化系统中但会的于其霉菌过度土壤是；也使与引致肝硬化无关的独特且非常有利于的凝微生物第三组第三出厂的关键。因此，我们得不止结论，于其霉菌策划消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴的生理反应，并或许加重PWMI。

示意图5.亦然产妇消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴与肝硬化微生物遥相呼应。（A） 借助于潜常量方法有发现微生物遥相呼应的十分相似本构建分析方法有（Diablo）。整合凝微生物第三组（黄色）、代谢物物（粉色）、T细胞内（黄色）、细胞内因长子和趋化因长子腺体（橙色）以及中但会枢神经系统特异性学/临床（黄色）十分相似本（n=84）。圆心内的线指不止浅绿色的正无关性，黄色的负无关性（众所周知无关性截止表格达式：+/− 0.65)。圆心外的构图指不止成年尽量或轻度（黄色）或重度（白色）BI的具体来说常量的预期商业价表格达式。（B） 无关圆示意图看不止通过众所周知无关精确测量的常量间的关连性。相邻常量指不止常量间的无关性。

提问

本研究者涉及亦然产妇消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴的退化。我们检视到长胎盘外小脑成熟阶段的不同之处关键点可分为三个主要阶段：中但会枢神经系统退化静止期、中但会枢神经系统生理反应成熟阶段期和术语等效全然。借助于系统微生物学方法有，我们发现消化系统中但会的于其霉菌过度土壤可相对预期肝硬化（示意图5）。凝微生物一第三组分析方法有看不止，以于其霉菌为主的消化系统霉菌一第三组非常有利于，仅在中风营养不良的产妇中但会检视到（示意图3）。这种潜在的病理一第三组体全然与静息期的；也上皮细胞和T细胞内迁到以及中但会枢神经系统生理反应成熟阶段期伴随γδT细胞内扩展到的中但会枢神经系统人身安全剂造成了不受损有关（示意图2）。

妊娠后1周，我们检视到所有产妇的CCR6+T可调细胞内素质下降（示意图2J），暗示特异性退化中但会不止现迁到惨剧，外可能或许是GIT中但会细霉菌使用量下降（示意图3A）。肝硬化产妇妊娠后3天CCR6+T可调细胞内素质较差（示意图2J），以及妊娠后7天外周血中但会迁到刺激剂 VEGF-A 素质下降（示意图2B）。VEGF-A通过增进上皮毛细血管的所致支系在产妇上皮病因（ROP）的复发系统中但会发挥关键作用。有趣的是，所有肝硬化产妇也被诊疗为ROP（表格1）。中风ROP但无法引致肝硬化的产妇在外周血中但会看不止不止相似的 VEGF-A素质。然而，与中风引致肝硬化（Wilcoxon；p=0.0091）和中风ROP但无引致肝硬化（Wilcoxon；p=0.032）的产妇相比，未有不受ROP或肝硬化影响的产妇在妊娠后7天VEGF-A素质太大下降。这暗示妊娠后晚期VEGF-A腺体下降与ROP和肝硬化无关，尤其是引致的肝硬化仅限于ROP，但意味著。

此外，我们检视到引致肝硬化产妇在妊娠后7天和28天外周血中但会γδT细胞内下降（示意图2F和2G）。γδT细胞内是关键性的晚期特异性细胞内，因为它们可以对先天性相异的细胞内因长子作不止自由基，消化系统内的γδT细胞内已被表格明只能感知凝微生物定植并提供特异性耐不受和屏障功能。在；也上皮细胞全然下，γδT细胞内外从GIT第三组织中但会遗忘，并舍弃其内膜内人身安全功能。IL-17a是γδT细胞内向中但会枢中但会枢神经系统系统迁到的关键性接收机，在中但会枢中但会枢神经系统系统中但会，IL-17a但会加重肝硬化。有趣的是，在我们的表格头中但会，我们检视到不止生后之后的中风肝硬化的产妇外周血中但会IL-17a素质下降（示意图2E）。这些十分相似本暗示γδT细胞内增殖和迁到非常少外由IL-17a马达，并策划围产期肝硬化的复发系统。

消化系统凝微生物一第三组及其代谢物衍微生物具备太大的特异性可调商业价表格达式，仅限于例如只能马达造成了IL-17a的γδT细胞内的下降。我们检视到，肝硬化产妇在不止生后的第1个同月，泥土苯甲水（一种主要凝微生物造成了的代谢物物）素质下降（示意图4F）。关键性的是，泥土苯甲水或其他SCFA素质的差异性不仅由凝微生物生产量的变动激起，也或许由释放不止来和结大肠细胞内借助于的变动激起。尽管苯甲水对IL-10隐含和内膜屏障功能有积亦然作用，但它也被表格明但会加重活动性上皮细胞病因的GIT屏障功能障碍。由于产妇或许损害内膜屏障功能，这些也或许是晚期泥土苯甲水素质下降的潜在可能，这或许但会不受阻卫生的粘膜退化。

据报道，在产妇中但会，广谱防生素解毒物和妊娠作法但会影响消化系统凝微生物一第三组的退化。鉴于大自然妊娠此后呼吸穷困可能性下降，或许引致肝硬化，剖腹产有时候被看来是亦然产妇格外公共安全的妊娠方法有。这与我们检视到的自发性怀孕产妇引致肝硬化心毛细血管营养不良下降的情况相反（表格1）。然而，剖腹产被表格明能增进兼性厌氢霉菌的土壤，如大肠杆霉菌科，在我们的表格头中但会，主要由消化道埃氏霉菌-三木氏霉菌旧称和于其霉菌旧称都有第三组合而成。有趣的是，我们检视到妊娠后之后通过剖腹产妊娠的产妇中但会两种旧称的使用量都有所提高（示意图3B），但妊娠作法或防生素疗程的时长段与聚集性C十分相似凝微生物一第三组的建立间无法关连性，暗示其他系统是特定病理社区全然发展的基础。大肠杆霉菌科细霉菌在厌氢GIT情况下下进行时融合酿造，但在有氢情况下下也通过有氢代谢物蓬勃土壤。我们检视到，中风引致肝硬化的产妇有时候有较差的细霉菌负载，妊娠后6周的于其霉菌使用量也较差（示意图3A和3B）。与于其氏霉菌无关的16S rRNADNA扩增长子序列以及于其氏霉菌分离物的DNA第三组确凿暗示，胃炎于其氏霉菌是该旧称的无论如何优势种（表格S2）。最近已经表格明，于其氏霉菌只能借助于产妇消化系统中但会的先锋霉菌一第三组，并在凝微生物演进的中期建立，尽管其系统已为不清楚。于其霉菌那时候与小脑出血、坏死性小大肠结大肠炎（NEC）和男婴医务人员感染有关。多重耐解毒和高毒力于其霉菌已在全球不止现，目以后是引致感染的主要可能，尤其是在特异性功能低下病因中但会。强特异性力于其霉菌霉菌株或许具备病致癌性因长子，如附着素、1型和3型霉菌毛、锻载体、薄荚膜和变动的脂多糖以逃过体内识别。除了或许造成了；也炎细胞内化学成分外，胃炎于其霉菌的过度土壤还或许直接通过黑夜酿造引致晚期大肠腔氢损耗以及引致晚期一个人苯甲素质下降或间接通过增进专性厌氢霉菌（如梭圆锥形原生动物杆霉菌）的定植（示意图3B）。通过这些途径，于其霉菌或许马达特异性细胞内的；也上皮细胞亦然化，并督导随后γδT细胞内的迁到。然而，目以后已为不清楚于其霉菌是否引入了特定的修饰，使体内逃过超出过度土壤，或者某些营养缺少，如体内缺少的硝水，是否在；也上皮细胞情况下下可用，引致随后的水华，通过乳汁相异特异性球蛋白等系统压倒胃消化系统清扫。未有来的研究者应当说明了于其霉菌逃过消化系统清扫的系统，并通过鸟枪宏微生物信息学等方法有了解到产妇消化系统中但会于其霉菌霉菌株的多十分相似性。

此外，有益作为一种潜在的防消化系统病原体的人身安全疗法被广小党提问。事实上，有益解毒物似乎可以下降脓毒症和NEC的可能性，但难以全然根除其发生。某种程度，我们发现表格头中但会每天服用有益并不用全然防范PWMI。为了联合开发除广谱防生素以外的贸然措施，迫切需要格外多相对集中但会于有益霉菌株在一个人晚期的体内识别以及这些霉菌株与GIT中但会其他凝微生物一第三组的相互作用的研究者。

我们得不止结论，消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴的所致退化或许在亦然怀孕男婴的肝硬化中但会起作用。具体而言，我们的十分相似本暗示，于其霉菌过度土壤以及无关凝微生物第三组的变动或许但会激化肝硬化，或许是通过触发特异性退化的变异，如γδT细胞内素质下降。这些特异性变动，再加上随后中但会枢神经系统人身安全剂的损耗，或许但会影响中但会枢神经系统生理反应退化和中但会枢神经系统退化成熟阶段。这些发现暗示，针对消化系统凝微生物一第三组特异性小脑轴的新疗程措施或许具备人身安全产妇致使PWMI的商业价表格达式。

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